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產(chǎn)品分類
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藥品GMP認證檢查結果評定程序
（征求意見稿）
- 目的
本程序規(guī)定了對企業(yè)藥品GMP檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷根據(jù)其風險進行分類的原則，列舉了各類風險的缺陷情況，旨在保證檢查員采用統(tǒng)一的檢查標準，并依據(jù)風險評定對檢查結果進行判定。
- 適用范圍
本程序適用于藥品認證管理中心組織的藥品GMP認證檢查、跟蹤檢查、飛行檢查的結果判定。
- 職責
3.1 檢查組對企業(yè)進行現(xiàn)場檢查，根據(jù)藥品GMP 要求，發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的缺陷，并將這些缺陷進行分類，并根據(jù)這些缺陷對檢查結果做出判斷，形成檢查報告。
3.2 經(jīng)辦人審核檢查報告和企業(yè)的整改報告，做出初審意見。
3.3 處長審核初審意見，報中心分管主任審批后，報送國家局。
- 檢查結果判定
4.1 缺陷的分類
缺陷是指藥品GMP檢查過程中，檢查員記錄的所有偏差或不足，這些偏差或不足經(jīng)確認后寫入檢查報告中。缺陷分為“嚴重”、“主要”和“一般”，其風險等級依次降低。
4.1.1 嚴重缺陷
屬于下列情形之一的為嚴重缺陷：
1) 對使用者造成危害或存在健康風險；
2) 與藥品GMP要求有嚴重偏離，易造成產(chǎn)品不合格；
3) 文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實；
4) 存在多項主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質量管理體系中某一系統(tǒng)未能有效運行。
4.1.2 主要缺陷
屬于下列情形之一的為主要缺陷：
1) 與藥品GMP要求有較大偏離；
2) 不能按要求放行產(chǎn)品，或質量受權人不能履行其放行職責；
3) 存在多項一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。
4.1.3 一般缺陷
不屬于嚴重缺陷和主要缺陷，但偏離藥品GMP要求的為一般缺陷。
4.2 產(chǎn)品分類
企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品，依據(jù)風險分為高風險產(chǎn)品和一般風險產(chǎn)品。
4.2.1 高風險產(chǎn)品
以下藥品屬高風險產(chǎn)品
1) 治療窗窄的藥品
2) 高活性、高毒性、高致敏性產(chǎn)品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風險的產(chǎn)品，如青霉素類、細胞毒性產(chǎn)品、性激素類）
3) 無菌藥品
4) 生物制品
5) 血液制品
6) 生產(chǎn)工藝復雜的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均勻或不符合質量標準的工藝，如：小劑量固體制劑中的粉末狀物料混合與制粒、長效或緩釋產(chǎn)品）
4.2.2一般風險產(chǎn)品
指高風險產(chǎn)品以外的其它產(chǎn)品。
- 評定原則
5.1缺陷的風險評定
檢查缺陷的風險評定應遵循以下原則：
1) 所評定的風險與缺陷的性質和出現(xiàn)次數(shù)有關。
2) 所評定的風險與產(chǎn)品的類別有關。當產(chǎn)品為一般風險產(chǎn)品時，附件1中所述的缺陷一般不會被評定為嚴重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)極端情況，如：假藥或大范圍的交叉污染、蟲害成群或不衛(wèi)生的情形。
5.2 檢查結果的判定
GMP檢查結果分為“符合”和“不符合”。檢查結果判定與相關風險有關，風險評估綜合考慮缺陷的性質、嚴重程度以及所評估產(chǎn)品的類別。
5.2.1屬于下列情形之一的可判定檢查結果為“符合”：
1) 只有一般缺陷；
2) 有主要缺陷，但整改情況或計劃證明企業(yè)能夠采取必要的措施對缺陷進行改正。必要時可根據(jù)情況對企業(yè)的整改進行現(xiàn)場復核。
5.2.2屬于下列情形之一的可判定檢查結果“不符合”：
1) 有嚴重缺陷
2) 有多項主要缺陷，表明企業(yè)未能對產(chǎn)品生產(chǎn)全過程進行有效控制；
3) 重復出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的主要缺陷，表明企業(yè)沒有整改，或沒有適當?shù)念A防措施防止此類缺陷的再次發(fā)生。
5.2.3當檢查結果為“不符合”時，檢查組應在末次會議上告知被檢查企業(yè)申訴的權利和途徑。
6.附件
附件1、2、3分別列出了嚴重、主要、一般缺陷的一些實例，但每個附件并未全部列舉所有的檢查缺陷，可根據(jù)需要增加其它的缺陷案例。
附件1 嚴重缺陷舉例
本附件列舉了部分嚴重缺陷情況，但并未包含該類缺陷的全部，可根據(jù)需要增加其它的缺陷。
人員
高風險產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質量管理或生產(chǎn)管理負責人無藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經(jīng)驗。
廠房
— 無空氣過濾系統(tǒng)以消除生產(chǎn)或包裝時容易產(chǎn)生的空氣污染。
— 有大范圍交叉污染，表明通風系統(tǒng)普遍存在故障。
— 生產(chǎn)區(qū)或檢驗區(qū)未與其它高風險產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)有效分隔。
— 廠區(qū)衛(wèi)生狀況差，到處有生產(chǎn)殘留積聚/有清潔不充分導致的異物。
— 蟲害嚴重。
設備
— 風險產(chǎn)品的復雜生產(chǎn)操作用設備未經(jīng)確認符合要求，且有證據(jù)表明存在故障。
生產(chǎn)管理
— 無書面的生產(chǎn)處方。
— 生產(chǎn)處方或生產(chǎn)記錄顯示有明顯的偏差或重大的計算錯誤。
— 偽造或篡改生產(chǎn)和包裝指令。
質量管理
質量管理部門不是明確的獨立機構，缺乏真正的決定權，有證據(jù)表明質量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決。
原輔料檢驗
偽造或篡改分析結果。
成品檢驗
— 批準放行銷售前，未按照所適用的質量標準完成對成品的檢驗。
— 偽造或篡改檢驗結果/偽造檢驗報告。
記錄
偽造或篡改記錄
穩(wěn)定性
— 無確定產(chǎn)品效期的數(shù)據(jù)。
— 偽造或篡改穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)/偽造檢驗報告。
無菌產(chǎn)品
— 關鍵滅菌程序未經(jīng)過驗證。
— 注射用水(WFI)系統(tǒng)未經(jīng)驗證，有證據(jù)表明存在微生物/內(nèi)毒素超標的情況。
— 未做培養(yǎng)基灌裝驗證以證明無菌灌裝操作的有效性。
— 無菌灌裝產(chǎn)品在灌裝期間無環(huán)境控制/未監(jiān)控微生物。
— 培養(yǎng)基灌裝驗證失敗后仍繼續(xù)進行無菌灌裝生產(chǎn)。
— 未對首次無菌檢查不合格進行徹底調查，就根據(jù)復試結果批準放行產(chǎn)品。
附件2 主要缺陷舉例
本附件列舉了部分主要缺陷情況，但并未包含該類缺陷的全部，可根據(jù)需要增加其它的缺陷。
人員
— 生產(chǎn)企業(yè)的質量管理或生產(chǎn)管理負責人無藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經(jīng)驗。
— 委托無足夠資質的人員履行質量管理部門或生產(chǎn)管理部門的職責。
— 質量管理部門和生產(chǎn)管理部門人員不足，導致差錯率高。
— 與生產(chǎn)、質量管理的有關人員的培訓不足，導致發(fā)生相關的GMP偏差。
— 健康要求內(nèi)容不完整。
廠房
— 存在可能導致局部或偶發(fā)生交叉污染的通風系統(tǒng)故障。
— 未對如空氣過濾器更換、壓差監(jiān)控進行維護/定期確認。
— 輔助系統(tǒng)（蒸汽、空氣、氮氣、捕塵等）未經(jīng)確認符合要求。
— 空調凈化系統(tǒng)和純化水系統(tǒng)未經(jīng)確認符合要求。
— 未根據(jù)需要控制或檢測溫濕度（如未按標示的要求貯存）。
— 與生產(chǎn)區(qū)或產(chǎn)品暴露的設備直接相鄰或位于其上方的墻面/天棚有損壞（破洞、裂縫或油漆剝落）
— 因管道或固定設備造成有無法清潔的表面，或有灰塵直接位于產(chǎn)品或生產(chǎn)設備的上方。
— 表面外層涂料（地面、墻面和天棚）無法進行有效清潔。
— 有證據(jù)表明生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)未密封的空洞表面存在污染(長霉、霉斑、來自以往生產(chǎn)的粉塵等)。
— 生產(chǎn)區(qū)域空間太小，可能導致混淆。
— 未經(jīng)授權的人可以進入物理和電子分隔的待驗區(qū)域/物理分隔的待驗區(qū)域無良好標志，且/或未按規(guī)程使用。
— 原輔料取樣無獨立區(qū)域/沒有足夠的預防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。
— 廠房雖然潔凈，但缺少書面的衛(wèi)生清潔規(guī)程。
— 無微生物/環(huán)境監(jiān)控的標準操作規(guī)程（SOP），易受污染的非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)未設糾偏限度。
設備
— 設備為在規(guī)定的標準范圍內(nèi)運行。
— 用于復雜生產(chǎn)工藝的設備未經(jīng)確認符合要求。
— 在線清潔（CIP）設備未經(jīng)驗證。
— 液體制劑或油膏劑的生產(chǎn)罐未安裝卡箍式衛(wèi)生接頭。
— 未對存放的設備采取防止污染的措施。
— 設備不適用于生產(chǎn)：表面多孔且無法清潔/材質有顆粒物脫落。
— 有證據(jù)表面產(chǎn)品已經(jīng)被設備上的異物（如潤滑油、機油、鐵銹和顆粒）污染。
— 大罐、料斗或類似的生產(chǎn)設備沒有蓋子。
— 設備（如烘箱或滅菌柜）存放有多個產(chǎn)品時（有可能交叉污染或混淆），沒有采取措施或措施不當。
— 在共用區(qū)域內(nèi)，設備安裝的位置不能防止操作中的交叉污染或可能的混淆。
— 未維護或運行純化水（PW）系統(tǒng)以提供質量合格的生產(chǎn)用水。
— 墊圈不密封。
— 無自動化設備、機械設備、電子設備或測量設備的校驗計劃/未保存校驗記錄。
— 無設備使用記錄。
— 生產(chǎn)設備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗證。
— 非專用設備用于高風險產(chǎn)品生產(chǎn)時，生產(chǎn)設備的清潔方法未經(jīng)驗證。
生產(chǎn)管理
— 生產(chǎn)處方由無資質人員編寫/核對。
— 復雜的生產(chǎn)工藝未經(jīng)驗證。
— 復雜生產(chǎn)工藝的驗證研究/報告內(nèi)容不完整（缺少評估/批準）。
— 無品種更換生產(chǎn)的規(guī)程，或規(guī)程未經(jīng)驗證。
— 生產(chǎn)工藝規(guī)程上的主要變更未經(jīng)批準/無書面記錄。
— 生產(chǎn)中的偏差無書面記錄，且未經(jīng)質量管理部門批準。
— 未對生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進行調查。
— SOP未包括生產(chǎn)不同產(chǎn)品之間的清場，且無書面記錄。
— 未定期檢查測量器具/無檢查記錄。
— 生產(chǎn)操作間和中間物料缺少適當?shù)臉俗R，易造成混淆。
— 不合格的物料和產(chǎn)品標識/貯存不當，可能引起混淆。
— 物料接收后，到質量管理部門放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未在待驗區(qū)存放。
— 未經(jīng)質量管理部門的批準，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料。
— 待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料標識不當/不正確。
— 未按SOP 由有資質的人員對原輔料進行配料。
— 生產(chǎn)處方不完整，或在生產(chǎn)操作過程中顯示出生產(chǎn)處方不準確。
— 生產(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質的人員準備/審核。
— 生產(chǎn)/包裝批文件的內(nèi)容不準確/不完整。
— 盡管有文件記錄，但未經(jīng)質量管理部門批準即合并批號/SOP未涵蓋此內(nèi)容。
— 無包裝操作的書面規(guī)程。
— 包裝過程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)有資質人員的調查。
— 打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴。
質量管理
— 設施、人員和檢驗儀器不完備。
— 無權進入生產(chǎn)區(qū)域。
— 無物料取樣、檢查和檢驗的SOP或相關SOP未經(jīng)批準。
— 產(chǎn)品未經(jīng)質量管理部門批準即可銷售。
— 質量管理部門未經(jīng)正確核對生產(chǎn)與包裝的文件記錄，即批準放行產(chǎn)品。
— 偏差和勉強符合要求的情況未按照SOP正常調查并做書面記錄。
— 原輔料與包裝材料未經(jīng)質量管理部門事先批準即用于生產(chǎn)。
— 未經(jīng)質量管理部門事先批準即進行重新加工/返工操作。
— 無投訴與退貨處理系統(tǒng)。
— 可能影響產(chǎn)品質量的操作（如運輸、貯存等）的SOP未經(jīng)質量管理部門批準/未予以執(zhí)行。
— 無變更控制系統(tǒng)。
— 檢驗用實驗室系統(tǒng)與現(xiàn)場控制（包括確認、操作、校驗和設備維護、標準品、各種溶液以及記錄保存）無法確保檢驗結果和所作結論是準確、精密和可靠的。
— 無藥品召回規(guī)程，且發(fā)貨操作的方式無法實施完全召回（無發(fā)貨記錄或未保存記錄）。
— 隔離和處理方式不當，會導致召回的產(chǎn)品、退貨重新發(fā)貨銷售。
— 無自檢計劃或自檢計劃不完全/自檢記錄內(nèi)容不完整或未保存。
原輔料檢驗
— 未對銷售商/供應商進行足夠的審計即減少檢驗計劃。
— 生產(chǎn)用水的質量不符合要求。
— 企業(yè)接收物料后未在工廠內(nèi)做鑒別試驗/未對每個容器中的原料藥或經(jīng)第三方處理或再包裝后的原料藥做鑒別試驗。
— 檢驗報告顯示檢驗項目不全。
— 質量標準內(nèi)容不完整。
— 質量標準未經(jīng)質量管理部門批準。
— 檢驗方法未經(jīng)驗證。
— 超過復驗期的原料藥未經(jīng)適當復驗使用。
— 一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。
— 運輸和貯存條件無SOP規(guī)定。
— 對供應商的審計無文件記錄。
包裝材料檢驗
— 未對供應商進行足夠的審計即減少檢驗計劃。
— 未對包裝材料進行檢驗。
— 質量標準未經(jīng)質量管理部門批準。
— 包裝/貼簽生產(chǎn)企業(yè)接收物料后，未在工廠做簽別實驗。
— 對供應商的審計無文件記錄。
成品檢驗
— 質量標準內(nèi)容不完整/不正確。
— 成品質量標準未經(jīng)質量管理部門批準。
— 檢驗項目不全。
— 檢驗方法未經(jīng)驗證。
— 運輸和貯存條件無SOP規(guī)定。
文件記錄
— 無生產(chǎn)工藝規(guī)程。
— 供應商提供文件記錄不及時。
樣品
未保存成品留樣。
穩(wěn)定性
— 用于確定產(chǎn)品有效期的批次不足/穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。
— 當穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品未到有效期就不符合質量標準時，未采取措施。
— 無持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。
— 生產(chǎn)（處方）/包裝材料的變更未做穩(wěn)定性考察。
— 檢驗方法未經(jīng)驗證。
無菌產(chǎn)品
— 未經(jīng)恰當評價或未經(jīng)注冊批準，未對水溶性產(chǎn)品進行最終蒸汽滅菌。
— 生產(chǎn)/灌裝操作的房間潔凈度等級不正確。
— 采用無菌工藝生產(chǎn)的區(qū)域對D級潔凈區(qū)域呈負壓，D級潔凈區(qū)域對非潔凈區(qū)呈負壓。
— 房間潔凈度等級測試的采樣點不夠/采樣方法不正確。
— 采用無菌工藝灌裝的產(chǎn)品在無菌灌裝時，環(huán)境控制/微生物監(jiān)控不充分。
— 廠房與設備的設計或維護未將污染/塵粒產(chǎn)生降到最小的限度。
— 純化水與注射用水系統(tǒng)的維護不當。
— 純化水和注射用水系統(tǒng)在維護、改造和出現(xiàn)超標趨勢后，未進行適當?shù)脑衮炞C。
— 人員培訓不當。
— 潔凈區(qū)、無菌區(qū)的更衣方式不當。
— 清潔與消毒計劃不正確。
— 最大限度減少污染或防止混淆的方式/預防措施不當。
— 未對產(chǎn)品內(nèi)包裝材料、容器和設備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進行驗證。
— 未考慮滅菌前的微生物污染水平。
— 生產(chǎn)開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經(jīng)驗證。
— 培養(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。
— 培養(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。
— 培養(yǎng)基灌裝未模擬實際的生產(chǎn)情況。
— 培養(yǎng)基支持廣譜微生物生長的有效性未經(jīng)證實。
— 培養(yǎng)基灌裝的結果判定錯誤。
— 未做安瓿檢漏實驗。
— 無菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個完整的生產(chǎn)周期。
— 未將滅菌柜每次裝載的產(chǎn)品視為一個單獨的批次進行無菌檢查。
— 未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸汽發(fā)生器的源水。
— 用于注射劑配制的注射用水未檢驗內(nèi)毒素。
— 注射劑用容器和內(nèi)包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗內(nèi)毒素，而這些容器和內(nèi)包裝材料不再進行除熱原處理。
附件3 一般缺陷舉例
本附件列舉了部分一般缺陷情況，但并未包含該類缺陷的全部，可根據(jù)需要增加其它的缺陷。
廠房
— 人員可通過生產(chǎn)與包裝區(qū)域的門直達室外。
— 地漏敞口/無存水彎。
— 液體和氣體的出口處無標志。
— 不與暴露產(chǎn)品直接相鄰或不直接位于暴露產(chǎn)品上方的表面有損壞。
— 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)從事與生產(chǎn)無關的活動。
— 休息、更衣、洗手和盥洗設施設置不當。
設備
— 設備與墻面的間距太小而無法清潔。
— 固定設備的基座連接處未完全密封。
— 使用臨時性的方法和裝置進行維修。
— 有缺陷或不用的設備未移出或未貼上適當?shù)臉俗R。
— 用于非高風險產(chǎn)品的小型設備未經(jīng)確認符合要求。
清潔
— 書面清潔規(guī)程內(nèi)容不完整，但廠區(qū)處于可接受的清潔狀態(tài)。
— 清潔或健康衛(wèi)生規(guī)程未有效實施。
生產(chǎn)管理
— 原輔料與產(chǎn)品處理的SOP內(nèi)容不完整。
— 未嚴格限制未經(jīng)授權人員進入生產(chǎn)區(qū)域。
— 對接收物料的檢查不完全。
質量管理
— 召回規(guī)程內(nèi)容不完整。
原輔料檢驗
— 用于符合性檢驗的原輔料，未經(jīng)質量管理部門批準即用于生產(chǎn)。
— 檢驗方法的驗證內(nèi)容不完整。
包裝材料檢驗
— 運輸和儲藏規(guī)程內(nèi)容不當。
— 過期/報廢包裝材料的處理不當。
— 檢驗項目不全。
— 質量標準不全。
— 一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。
成品檢驗
— 物理指標的檢驗項目不全。
文件記錄
— 產(chǎn)品的記錄/文件內(nèi)容不完整。
— 生產(chǎn)用建筑的平面圖和標準不完整。
— 記錄和憑證的保存時間不夠。
— 無組織機構圖。
— 清潔記錄內(nèi)容不完整。
樣品
— 無原輔料樣品。
— 成品或原料藥樣品數(shù)量不足。
— 貯存條件不正確。
穩(wěn)定性
— 持續(xù)穩(wěn)定性考察的批次不足。
— 檢驗項目不全。
— 樣品數(shù)量不足以完成檢驗。
無菌產(chǎn)品
— 未監(jiān)測滅菌用蒸氣，以確保達到適當?shù)馁|量要求且無添加的成分。
— 進入潔凈區(qū)和無菌工藝生產(chǎn)區(qū)的最多人數(shù)控制不當。
— 用于沖洗溶液和保護產(chǎn)品的氣體未經(jīng)除菌過濾器過濾。
— 微粒與缺陷的檢查不當。
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